Les peptides

Nous avons vu qu’un certain nombre de peptides possédaient des propriéts biologiques. Nous en citerons ici quelques uns, représentatifs des différentes classes de peptides actifs soit :

a₁ : le glutathion : Glu-Cys-Gly

C’est un tripeptide qui possède un rôle important dans les oxydoréductions cellulaires par la protection contre les aggressions de l’oxygène et de ses formes actives (peroxydes et radicaux libres) (voir ch 3 les lipides). Il possède la particularité de posséder une liaison pseudo-peptidique (Glu lié par son g-COOH à la place de l’a-COOH).

Il peut passer de l’état réduit (forme G-SH) à l’état oxydé (G-S-S-G) en détruisant les peroxydes, grâce à la glutathion péroxydase. Cette enzyme posséde une cystéine de son site actif dont le S est remplacé par Se (selenium) la selenocystéine (d’où le rôle joué par cet oligoélément en synergie avec d’autres anti-oxydants). Le glutathion oxydé est régénéré par une glutathion réductase en présence de vitamine C.

a₂ : l’aspartame : Asp-Phe-Methyl ester

c’est un peptide de synthèse qui possède des propriétés édulcorantes très puissantes (pouvoir sucrant élevé et pas de pouvoir calorique car non métabolisé). C’est l’édulcorant actuellement le plus utilisé. Il s’agit d’un dipeptide dont l’AA C_t est estérifié par un Méthyl.

De nombreuses hormones sont de nature peptidique tant au niveau du sysrème digestif (pancrés) qu’au niveau de l’axe hypothalamus-hypophyse. Ce sont soit des oligopeptides soit des polypeptides.

Nous citerons ici les 2 plus connues que nous reverrons par la suite pour leur rôle dans la régulation du métabolisme énergétique. Il s’agit de l’insuline et du Glucagon.

L’Insuline est un plolypeptide de 51 acides aminés qui est synthétisé par le pancréas (cellules b des ilôts de Langherans, voir le cours de physiologie). Il est constitué de 2 chaînes polypeptidiques de 21 et 30 résidus d’AA reliées par 2 ponts disulfures interchaines (Cys 7-28 et Cys 20-39). Il existe un 3 ^è pont disulfure intra-chaîne (Cys 6-20).

L’insuline de Bœuf ne diffère que par la nature de l’AA n° 51 = Ala à la place de Thr. L’insuline Bovine est la première structure polypeptidique connue, elle a été entièrement déterminée par voie chimique par l’équipe de Sanger en 1955 (prix Nobel pour cela). C’est l’hormone hypoglycémiante utilisée dans le traitement Diabètes Insulino Dépendants (DID). L’insuline de Porc et de Bœuf ont longtemps été utilisées en raison de leur structure très similaire (1 résidu différent entre l’Homme et le Bœuf et 3 entre l’Homme et le Porc). L’insuline humaine les a remplacé, maintenant produite par génie génétique.

Le Glucagon est aussi un polypptide synthétisé par le pancréas. Il est constitué d’une seule chaîne polypeptidique de 29 résidus d’acides aminés. Il possède la même séquence dans les différentes espèces de mammifères.Il a une action antagoniste à celle de l’insuline (hormone hyperglycémiante) que nous reverrons dans la régulation du métabolisme.

La Secrétine hormone polypeptidique de 27 AA , synthétisée par le Duodenum et qui stimule le pancréas lors de la digestion (à l’origine du mot " hormone " qui veut dire exciter en grec).

Ils ne diffèrent que par la nature des acides aminés 3 et 8. La fonction COOH terminale est bloquée par une fonction amide (résistance aux peptidases). Ils possèdent cependant des fonctions différentes : l’ocytocine déclenche les contractions des muscles lisses ( par exemple l’utérus pendant l’accouchement). La vasopressine (ou ADH) est l’hormone antidiurétique et agit au niveau des reins en régulant la sortie de l’eau.

Nous ne citerons qu’une hormone parmi les nombreuses secrétées par le lobe antérieur de l’hypophyse. l’ACTH (Adrenocorticotropic Hormon). C’est un polypeptide constitué d’une seule chaîne de 39 résidus d’acides aminés. Il joue un rôle primordial dans la régulation des flux de l’eau et du Na⁺ (système Rénine-Angiotensine-ACTH dans la régulation de la pression sanguine). Seuls les 24 premiers résidus sont communs dans les différentes espèces animales et utiles à la fonction régulatrice (d’où l’utilisation de peptides de synthèse ne contenant que ces 24 résidus).

De nombreux peptides sont impliqués dans le fonctionnement du cerveau et notament au niveau de la douleur (mais aussi dans la physiologie du goût). Ils se fixent sur les mêmes récepteurs cérébraux que la morphine mais sont beaucoup plus actifs. On les a d’abord baptisés endorphines (" endogeneous morphins ").

Puis ensuite on a isolé d’autres peptides actifs tels que les enképhalines. Tous ces peptides de taille différentes débutent par la même séquence de 5 résidus d’AA car ils proviennent du détachement d’une protéine précurseur (dans la Leu-enképhaline un résidu de Leu remplace la Met en C-terminal).

La réaction inflammatoire, en réaction à une aggression, est due à l’action vasodilatatrice de molécules dérivés d’acides aminés (Histamine et Sérotonine déjà vues p ) et de peptides les kinines. Elle sert à augmenter le flux sanguin et la perméabilité des vaisseaux pour amener les protéines et les leucocytes à l’endroit de l’aggression.

Les kinines sont une famille de peptides dérivés comme dans le cas précédent, d’un précurseur le kininogène. Par exemple la Bradikinine, un nonapeptide vasodilatateur, possède un analogue structural un décapeptide (Glycyl-Bradikinine) qui se trouve dans le venin de guêpe expliquant ainsi la grande réaction inflammatoire provoquée par les piqures.

Les interleukines et les lymphokines sont aussi des médiateurs de l’inflammation, ils sont de nature peptidique, mais leur taille les classe à la limite des polypeptides et des protéines (80 à 150 résidus d’AA)

Ils sont synthétisés soit par des microrganismes (bactéries ou moisissures). Ils contiennent des D-aminoacides etune structure cyclique (qui semble indispensable au pouvoir antibiotique)

On verra en exemple 2 antibiotiques bactériens connus : la Gramicidine et la Bacitracine et un antibiotique fongique : la pénicilline.

Ces peptides ont en commun d’être résistants aux protéases : les extrémités N et C-terminales sont bloquées (peptides cycliques, acides aminés atypiques)

La Gramicidine S contient 2 Acides Aminés de la série D et l’ornithine (AA du cycle de l’urée mais non présents dans les peptides).

Ce peptide antibiotique appartient à la familles des Tyrocydines (décapeptides cycliques synthétisés par les souches de Bacillus). On remarquera la symétrie de position des acides aminés (Orn = ornithine).

La Bacitracine A est un dodécapeptide possédant une partie cyclique et une chaîne linéaire mais protégée à son extrémité N-terminale par un cycle spécial (thiazolidine réalisé entre le thiol de la Cys -2 et le carbonyle de Ile-1).

Les 2 extrémités du peptide sont ainsi protégées. Cet antibiotique est aussi fabriqué par un bacillus.

La pénicilline est produite par le Pénicillium.

Cet antibiotique à large spectre est un dipeptide spécial renfermant 2 acides aminés atypiques, la DiméthylCystéine et l’acide pénaldique (acide aminé aldéhyde) lié par 2 liaisons faisant deux cycles accolés : une liaison peptidique et un cucle thiazolidine (comme dans la bacitracine).

Cette molécule est aussi très résistante aux protéases. La chaîne latérale dépend de la souche de pénicillium.

Enfin il existe encore bien d’autres peptides posédant des activités biologiques, comme les cyclosporines , peptides cycliques renfermant de nombreux acides aminés atypiques (synthétisées par des champignons) qui ont des propriétés immunomodulatrices, très utilisés pour les transplantations d’organes et pour traiter des maladies autoimmunes.